摘要
氧化磷酸化是高能量需求组织中不可或缺的 ATP 资源。研究表明，如果 ATP 需求得不到满足，将导致受影响组织的衰老和细胞死亡。术语“储备呼吸能力（reserve respiratory capacity）”或“备用呼吸能力（spare respiratory capacity）”用于描述在能量需求突然增加的情况下氧化磷酸化可产生的额外 ATP 量。储备呼吸能力的耗尽与影响高能量需求组织的一系列病理有关。在生物体衰老过程中，由于线粒体功能障碍，氧化磷酸化的效率会下降。基于大脑、心脏和骨骼肌等需要能量的组织的例子，我们认为与年龄相关的氧化磷酸化下降会降低受影响组织的储备呼吸能力，使细胞对 ATP 需求激增敏感，并增加由此导致的病理风险。
1. 引言
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在需氧细胞中，大多数 ATP 是通过氧化磷酸化产生的。该过程发生在线粒体中，来自克雷布斯循环的电子通过组成电子传递链 (ETC) 的四个复合物（复合物 I-IV），最终还原氧气并产生水。电子流在膜间空间和线粒体基质之间产生电化学电位。ATP 合酶利用该电位磷酸化 ADP 产生 ATP。
许多细胞在基础水平上运作，只需要其总生物能量的一部分。基础状态下氧化磷酸化产生的 ATP 与最大活性状态下氧化磷酸化产生的 ATP 之间的差值被称为“备用呼吸能力”或“储备呼吸能力”，本文将始终使用后一个名称。在某些情况下，组织可能需要突然爆发额外的细胞能量来应对压力或增加的工作量。如果细胞的储备呼吸能力不足以提供所需的 ATP，受影响的细胞就会有衰老或死亡的风险。储备呼吸能力的耗尽与多种病症有关，包括心脏病 [ 1 ]、神经退行性疾病 [ 2 , 3 ] 和平滑肌细胞死亡 [ 4 ]。
根据线粒体衰老理论，线粒体的功能改变会加剧衰老过程 [ 5 ]。线粒体是动物细胞中唯一具有独特基因组的细胞器，尽管线粒体参与脂肪酸、氨基酸和脂质的代谢、细胞凋亡的启动和其他重要的细胞功能，但人类线粒体基因组仅编码线粒体蛋白质合成所需的 24 种肽和 ETC 和 ATP 合酶的 13 个必需亚基。编码的多肽包括复合物 I（7 种肽）、复合物 III（1 种肽）、复合物 IV（3 种肽）和 ATP 合酶（2 种肽）的少数但必需的亚基 [ 6 , 7 ]。研究表明，与年轻人的相应组织相比，衰老人类的大脑、心脏和骨骼肌中线粒体基因组的突变负荷增加 [ 8-10 ]。线粒体 DNA 突变会影响 ETC 的功能、电化学电位以及氧化磷酸化产生的 ATP。此外，线粒体 DNA 突变可导致活性氧 (ROS) 生成增多。ROS 可作为第二信使分子，但如我们之前所述 [ 11 ]，过量生成会导致脂质、蛋白质和 DNA 发生不必要的氧化，进而导致细胞损伤、突变和细胞死亡。因此，线粒体产生的 ROS 多次被认为是线粒体参与衰老过程的介质 [ 12-14 ] 。尽管在某些情况下这种关系已得到证实，但研究表明，线粒体产生的 ROS 不能成为衰老与线粒体之间相关性的唯一解释。通过独立构建两种表达线粒体聚合酶 γ 突变版本的小鼠品系，已证明线粒体 DNA 的适应度、过早衰老和年龄相关病理之间存在密切的关系 [ 15 , 16 ]。这两种小鼠品系都出现了线粒体 DNA 突变表型，与氧化磷酸化降低有关，但都没有显示出 ROS 生成的增加。尽管如此，这两种小鼠品系都表现出过早衰老和寿命缩短的症状，表现为体重减轻、脱发、骨质疏松症、驼背、心肌病、贫血、性腺萎缩和肌肉减少症。与典型的野生型寿命 2 年相比，中位寿命缩短至 48 周，最大寿命缩短至 61 周 [ 15 , 16 ]。已证明，在人类成纤维细胞和人类内皮细胞中，长期暴露于解粒线体膜电位的物质会迫使细胞过早衰老 [ 17 , 18 ]。用抗氧化剂处理细胞可以消除增加的 ROS 生成，但并不能阻止过早衰老 [ 17 , 19 ]。相反，发现过早衰老是氧化磷酸化水平下降的结果 [ 19 ]。
在本文中，我们假设线粒体通过终生持续的呼吸储备能力下降导致衰老和与年龄相关的病理。这种下降使需要高能量的组织对储备呼吸能力的耗尽敏感。这增加了一系列与年龄相关的病理的风险。通过回顾衰老对氧化磷酸化调节的影响，我们希望证实这一假设。此外，我们将以大脑、心脏和骨骼肌为例，回顾与年龄相关的储备呼吸能力下降如何与受影响组织中的各种病理有关。
2. 储备呼吸能力的调节
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不同组织和细胞的能量需求不断波动，ATP 代谢也相应地受到调节，以避免无用的能量消耗，并满足不同组织的特定需求。据此，近 60 年来，人们已经知道当线粒体合成更多 ATP 时，线粒体呼吸速率会增加，这意味着存在一种将细胞 ATP 需求与氧化磷酸化调节联系起来的反馈机制 [ 20 ]。如今，这种反馈机制得到了更好的描述，并被证明包含可分为短期和长期调节剂的调节成分。
氧化磷酸化的短期调节剂在 ATP 需求突然变化时发挥控制作用。细胞色素 c 氧化酶（ETC 的复合物 IV）已被证实是短期调节的有力促进剂 [ 21 ]。复合物 IV 是 ETC 的最终电子受体，可催化 O 2 还原为 H 2 O。已证实该复合物被 ATP 变构抑制，从而避免了 ATP 的无用过量生产 [ 22 , 23 ]。此外，复合物 IV 的催化活性受线粒体膜电位调节 [ 24 , 25 ]，根据需要平衡 ETC 的活性，同时避免线粒体膜的超极化，从而避免过量产生 ROS [ 23 ]。最后，亚微摩尔浓度的一氧化氮 (NO) 已被证明可作为复合物 IV 的竞争性抑制剂，并抑制复合物 III 的电子传递 [ 26 – 28 ]。线粒体 NO 由位于线粒体内膜的线粒体一氧化氮合酶 (mtNOS) 产生 [ 29 ]。MtNOS 与复合物 I 和 IV 均有物理相互作用 [ 30 , 31 ]。一般认为，mtNOS 是一种电压依赖性酶 ， 其 NO 生成受线粒体膜电位根据细胞的能量需求调节，而细胞的能量需求又会调节 ETC 的活性 [ 32,33 ]。ETC 和 ATP 合酶的翻译后调控还有其他几个靶点。已证实复合物 IV 中有多个磷酸化位点 [ 34-36 ]， 这些位点的磷酸化几乎完全抑制了该复合物的催化活性 [ 35 ]。同样，已证实复合物 I 和 ATP 合酶含有磷酸化位点 [ 37,38 ] 。mtNOS 类似地受酰化和磷酸化的转录后调控 [ 39 ]。
氧化磷酸化的长期调节剂是效应物，它们会根据组织中线粒体的作用变化而改变线粒体呼吸作用，例如，在耐力训练后的骨骼肌中 [ 40 ] 或如热量限制的结果 [ 41 ]。有趣的是，小鼠小脑的热量限制与储备呼吸能力增加有关 [ 42 ]。这种增加被认为是由于核一氧化氮合酶 (nNOS) 表达增强和核 NO 水平升高所致，与线粒体产生的 NO 相反，核 NO 被认为通过影响转录辅激活因子 PGC-1 α 来增加呼吸能力 [ 42 ]。PGC-1 α 和 PGC-1 β 一起参与调节线粒体的生物合成 [ 43 ]。
长期调节剂也能永久改变线粒体呼吸的特性。这使得线粒体分化，使其专门用于不同的细胞和组织。因此，产生的 ATP 与消耗的氧气之间的比率在不同的组织之间可能有很大差异。已证实大鼠心脏和脑线粒体产生 ATP 的速度比肝脏线粒体快，而肝脏线粒体产生 ATP 的效率更高，每产生 ATP 所需的氧气更少 [ 44 ]。这被认为是由于 ETC 特定亚基的不同同工型的表达所致。此类同工型包括 ETC 的细胞色素 c 和复合物 IV。因此，已发现细胞色素 c 在大多数哺乳动物中以体细胞和睾丸特异性同工型表达 [ 45 ]。与肝脏复合物 IV 相比，从牛肺中分离的复合物 IV 的活性增加了 2.5 倍 [ 46 ]。进一步证明，复合物 IV 的不同同工型可以解释小鼠皮质星形胶质细胞和小脑颗粒细胞中酶动力学行为的差异 [ 47 ]。
根据定义，储备呼吸能力是基础呼吸活动和最大呼吸活动时氧化磷酸化产生的 ATP 之间的差值。氧化磷酸化的调节分为短期和长期调节。短期调节剂根据即时能量需求介导氧化磷酸化。因此，短期调节剂对于调节基础 ATP 生成活动很重要。氧化磷酸化的长期调节剂调节氧化磷酸化的性质，因此对于最大呼吸能力的设定至关重要。进一步来说，储备呼吸能力由氧化磷酸化的短期和长期调节剂之间的相互作用定义。
3. 衰老与氧化磷酸化
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衰老会通过影响氧化磷酸化的能力和控制来损害线粒体功能。在衰老的小鼠和大鼠中发现复合物 I 和 IV 的活性降低，但复合物 II 和 III 的活性没有降低。在衰老大鼠的脑组织中，检测到复合物 IV 活性降低了 22–35% [ 48 ]。在人类中也发现了类似的趋势，在衰老受试者的骨骼肌、心脏和大脑中发现了复合物 IV 活性降低[ 49-52 ] 。相应地，在人类骨骼肌和大鼠心脏中都证实了线粒体的氧化磷酸化能力与年龄有关的下降 [ 9,52,53 ]。影响氧化磷酸化的一个因素是与年龄有关的线粒体 DNA 突变的积累 ， 导致线粒体编码的 ETC 亚基表达异常[ 9,52 ] 。越来越多的证据表明 ，累积的线粒体 DNA 突变在许多与年龄相关的神经退行性疾病以及许多与年龄相关的心脏、骨骼肌和血管系统病理改变的发病机制中起着重要作用[54-56 ] 。与核 DNA 相比，线粒体 DNA 更容易受到 DNA 损伤[ 57 ]。线粒体 DNA 分子位于靠近 ETC 的位置，而 ETC 不断产生 ROS。因此，据报道，在 DNA 损伤剂的作用下，线粒体 DNA 的突变率比核 DNA 高达 15 倍 [ 57 ]。然而，线粒体 DNA 的累积损伤并不是导致氧化磷酸化与年龄相关下降的唯一因素。转录谱分析显示，年轻和年老人群中编码氧化磷酸化重要肽的核基因的调控方式不同。在人类额叶皮质中，与年轻人群相比，老年人的 ATP 合酶 α 亚基显著下调 [ 58 ]。在神经母细胞瘤细胞系中使用 siRNA 来接近 ATP 合酶 α 亚基的相同表达水平，导致细胞 ATP 水平降低 24% [ 58 ]。在另一项研究中，衰老恒河猴的骨骼肌显示出选择性下调参与线粒体电子传递和氧化磷酸化的核编码蛋白 [ 59 ]。这些包括复合物 I、复合物 IV 和 ATP 合酶的亚基。端粒缩短是一种被认为将衰老与编码线粒体肽的核基因转录减少联系起来的机制 [ 60 ]。端粒酶缺陷小鼠杂交产生了端粒储量减少的连续几代。已证实后续几代端粒缩短与端粒酶缺陷小鼠的造血干细胞、肝脏和心脏中的线粒体 DNA 含量降低和氧化磷酸化受损有关 [ 60 ]。端粒功能障碍与转录辅激活因子 PGC- 1α 和 PGC- 1β 的抑制有关，这种抑制被认为是导致线粒体功能下降的原因[ 60 ]。
因此，与年龄相关的氧化磷酸化下降可能与 ETC 中起作用的线粒体和核表达肽表达的下降有关。这种下降影响氧化磷酸化的大多数成分。在受影响的成分中，ETC 的复合物 IV 尤为突出，因为它在调节氧化磷酸化方面发挥着重要作用。复合物 IV 是短期和长期调节剂调节的主要目标，因此该复合物是线粒体最大、基础以及储备呼吸能力的主要决定因素。复合物 IV 的核编码亚基已被证实以与年龄相关的方式下调 [ 59 ]。在构成复合物 IV 的 13 种肽中，有三种是线粒体编码的 [ 6 , 7 ]。因此，与年龄相关的线粒体 DNA 保真度下降也会损害复合物 IV 的活性和调节特性，从而损害或使本文所评论的所有组织中的 ETC 失活。
4. 神经元疾病中的储备呼吸能力
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神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，都对个人生活和社会产生重大影响。
许多人认为，线粒体功能是导致多种神经元疾病的致病因素 [ 61-63 ]。氧化磷酸化以及由此产生的呼吸能力对于神经元对缺氧、营养物质耗尽或神经递质兴奋性刺激引起的细胞应激的敏感性至关重要 [ 64、65 ]。人脑消耗了所有吸收氧气的约 16%，但只占整个身体质量的 2% [ 66 ]，这一事实强调了人脑氧化磷酸化对氧气的依赖性。此外，耗尽神经元的储备呼吸能力可能会导致致命的后果。静息神经元利用了其最大呼吸能力的约 6 %，而放电神经元则利用了高达 80% [ 67 ]。因此，衰老导致的储备呼吸能力的轻微下降会增加神经元对生物能量衰竭的脆弱性，使组织易患疾病。这在复合物 I 和 IV 的活性降低的情况下尤其明显 [ 2 , 68 ]。
神经退行性阿尔茨海默病的啮齿动物模型表明，线粒体呼吸功能障碍先于疾病的病理发生 [ 69 ]。阿尔茨海默病还伴有参与线粒体生物能学的酶表达和活性下降，以及普遍转向酮体代谢 [ 70 ]。相应地，早在诊断前十年，阿尔茨海默病患者的大脑代谢下降就已可检测到 [ 66 ]。
为了证实呼吸储备能力在神经元病理中的重要性，Nicholls 和 Budd 在 2000 年 [ 71 ] 和 Rasola 和 Bernardi 在 2011 年 [ 72 ] 总结了一种共同的潜在机制，该机制将缺血性再灌注损伤和神经退行性疾病的发病机制联系起来。该机制由 ATP 耗竭引发，ATP 耗竭是缺血状态或呼吸储备能力紊乱的结果 [ 64 ]，如 Fiskum 等人在 1999 年 [ 65 ] 所述。
5. 神经元与衰老
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Wallace 等人（1995 年）、Beal（1995 年）和 Bishop 等人（2010 年 ）指出，年龄增长是神经退行性疾病病程中最大的危险因素 [61，63，73 ] 。 已证实线粒体缺失和点突变会随着正常衰老在神经元组织中积累 [ 74，75 ]。关于 nDNA 和 mtDNA 氧化损伤与年龄相关的积累的研究表明，随着年龄的增长，mtDNA 中的损伤更倾向于积累，从而影响氧化磷酸化的成分 [ 76 ]。因此，mtDNA 中的突变和缺失被认为是某些神经退行性疾病中与衰老相关的因素 [ 61，62，77–79 ] 。
这些研究支持了最近重新兴起的一个假设，即神经元细胞死亡主要是由于 ATP 需求超过最大呼吸能力而引发的能量危机所致[ 80 ]。
如2006 年 Lin 和 Beal 回顾 [ 79 ]，在偶发性和遗传性神经退行性疾病中，ETC 的逐渐紊乱是常见因素，导致氧化磷酸化活性降低，从而导致最大呼吸作用降低。由于衰老与此相关，因此它使神经元对急性和慢性应激敏感，降低了组织可承受损伤量的阈值。
6. 心脏病中的储备呼吸能力
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通过一种称为主动脉束带的心脏外科手术，可以诱发压力超负荷，导致心脏组织急性和慢性应激。在猪中，主动脉束带诱发一种类似肥大的状况。在体内研究由此产生的肥大心脏时， 证实储备呼吸能力已完全耗尽 [ 81 ]。从大鼠心肌组织 [ 82-84 ] 和用氧化脂质处理的心肌细胞 [ 4 ] 也获得了类似的结果。储备呼吸能力的丧失导致研究对象的细胞死亡或器官功能障碍。
这种致命的生物能量耗竭背后的机制尚未完全阐明。据报道，肥厚性心肌病和心肌梗死的小鼠心脏中复合物 I 和复合物 IV 的表达和活性降低，表明 ETC 受损 [ 82 ， 83 ， 85 – 87 ]，并且可能是导致心脏衰竭时储备呼吸能力下降的原因。尽管发现 ETC 活性降低与线粒体 DNA 的大规模缺失同时发生 [ 87 ， 88 ]，但受影响的细胞仅占组织的一小部分。因此，通常认为 ETC 受损不是由线粒体 DNA 含量或质量的变化引起的 [ 82 ， 88 ]。相反 ， 有人提出，线粒体转录因子 A (TFAM) 和相应的核呼吸因子 2 (NRF-2) 下调，导致线粒体 DNA 转录减少 [ 82,84 ]。TFAM 和 NRF-2 是转录辅激活因子 PGC- 1α 的下游靶点。因此，PGC- 1α 的多态性与肥厚性心肌病风险增加相关 [ 89 ]。此外，小鼠中 PGC- 1α 的敲除导致心脏中 ETC 基因表达减少，并表现出与主动脉缩窄后肥大小鼠相当的基因调控模式 [ 90 ]。尽管 PGC-1 α 的下调可以部分解释患病心脏中 ETC 受损，但已证实肥大心脏中存在线粒体功能障碍，而 PGC-1 α 并未相应下调 [ 84 ]。在这些情况下，已证实 PPAR α 显著下调 [ 84 ]。PPAR α 是脂肪酸氧化的关键转录因子。
心脏病的一个共同特征是 ETC 受到抑制，导致氧化磷酸化活性和最大呼吸作用降低。这种反应不是线粒体 DNA 退化的结果，而是线粒体 DNA 编码基因转录减少的结果。尽管对调节这种机制的途径的理解正在出现，但这种反应的好处仍不清楚。也许这是一种避免产生 ROS 的尝试，就像缺血期间所表现的那样 [ 91 ]。
无论出于何种目的，心脏组织中的急性和慢性应激都会抑制 ETC 并降低组织的储备呼吸能力。呼吸能力降低使心脏更容易受到生物能量衰竭的影响，从而增加诱发细胞死亡和器官衰竭的风险。研究表明，衰老会降低心肌线粒体 DNA 的保真度，从而导致最大呼吸能力下降。因此，衰老进一步使心脏对急性和慢性应激更加敏感，降低了心脏可以承受的损伤阈值。
7. 骨骼肌与衰老
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老年人的骨骼肌质量和强度会逐渐下降，这种疾病被称为肌肉减少症。这种疾病与衰老以及线粒体功能障碍有关 [ 92 ]。线粒体的储备能力对骨骼肌至关重要，已证明二酰胺引起的储备呼吸能力衰竭会导致大鼠血管平滑肌细胞死亡 [ 4 ]。同样，校对缺陷的聚合酶γ小鼠也被用来模拟线粒体相关的肌肉减少症。小鼠出现了线粒体 DNA 突变表型和几种过早衰老的迹象，包括骨骼肌的显著损失。研究表明，线粒体 DNA 自发突变率增加与复合物 I、III 和 IV 含量减少 35-50%、氧化磷酸化减少以及由此导致的 ATP 含量和储备呼吸能力降低相关 [ 93 ]。氧化磷酸化的减少最终导致组织细胞凋亡，并最终导致肌肉减少症，这使得作者得出结论，线粒体 DNA 突变可能是导致肌肉减少症的因果关系[ 93 ]。
几项大规模研究表明，年龄从 17 岁到 91 岁不等的人类骨骼肌活检样本的年龄相关，线粒体呼吸能力显著下降 [ 52 , 94 , 95 ]。一项研究表明，与成年人骨骼肌相比，老年人的线粒体氧容量下调了 50% [ 94 ]。氧化磷酸化能力下降可部分解释为线粒体 DNA 突变的增加以及人类衰老骨骼肌中复合物 I 和 IV 亚基的显著下调[ 9 , 96 – 99 ]。有人提出，衰老肌肉通过上调线粒体含量来补偿较低的线粒体呼吸能力，以避免限制速率的 ATP 产生 [ 99 ]。因此，已证明衰老的骨骼肌中会出现含有异常线粒体积聚的破碎红纤维 [ 100 ]。有人对不同年龄段人类的骨骼肌活检样本进行了研究，以了解破碎红纤维的发生情况。研究证实，40 岁以下的受试者中破碎红纤维极为罕见，而 40 至 50 岁之间的受试者中超过一半出现了破碎红纤维，而 50 岁以上的受试者中几乎所有出现了破碎红纤维 [ 100 ]。对活检样本进行了复合物 IV 活性染色，结果表明，在 40 岁以下的受试者中，除个别异常值外，均未出现复合物 IV 阴性纤维。在 40 至 50 岁之间的受试者中，只有 21% 携带复合 IV 负纤维，而几乎所有 50 岁以上的受试者都显示复合 IV 负纤维 [ 100 ]。这表明，尽管细胞试图通过上调线粒体含量来补偿较低的线粒体呼吸能力，但这只有在 50 岁之前才有可能，复合 IV 负纤维的出现证明了这一点。
复合物 IV 负纤维被证实与线粒体 DNA 含量下降有关 [ 100 ]。另一项研究也证实了这一点，该研究证实人类骨骼肌的线粒体 DNA 含量随年龄增长而下降。该研究还确定了编码复合物 IV 亚基的基因的核表达和线粒体表达随年龄增长而下降，并且这种下降与线粒体 ATP 生成率的相应下降相关。综合这些结果，作者认为线粒体功能下降可能导致老年人常见的身体机能低下 [ 9 ]。
8. 骨骼肌与体力活动
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越来越多的证据表明，与年龄相关的肌肉力量损失是可以避免的，或者通过定期的耐力运动可以恢复肌肉力量 [ 97,101 ]。一些研究已经调查了运动对衰老过程中线粒体代谢的影响。已经证明，与活跃生活方式的人群相比，久坐生活方式的人群的骨骼肌线粒体 ATP 生成率随着年龄的增长而显著降低。有趣的是，在活跃组中，年轻人和老年人的储备呼吸能力没有差异 [ 97,102 ]。对健康年轻人（18-43 岁）和老年人（59-76 岁）的骨骼肌活检的研究表明，线粒体 DNA 含量随着年龄增长而下降 [ 97,101,103 ]。然而，尽管与年龄相关的衰退仍然存在，但与不活跃人群相比，活跃生活方式人群的线粒体 DNA 水平明显较高[ 97,101 ]。此外，不活跃人群的 ADP 和 ATP 合酶无机磷酸盐底物浓度明显高于活跃人群，老年人的 ADP 和无机磷酸盐底物浓度明显高于年轻人，这表明与年龄和久坐的生活方式有关 ， ATP 合酶活性降低[ 95,102 ]。另一项关于参与人体骨骼肌关键代谢过程的蛋白质相对丰度的研究表明，在不活动的人中，参与氧化磷酸化的 16 种蛋白质随着年龄增长而显著下降。在活动组中，只有复合物 IV 和氨基转移酶的亚基在老年人中比年轻人少[ 97 ]。体育锻炼也显示出了立竿见影的效果。八名久坐不动的健康老年男性和女性接受了为期 12 周的运动训练计划。调查显示，12 周的计划后，骨骼肌线粒体 DNA 含量增加了 53%，复合物 I 到 IV 的 ETC 活性几乎翻了一番，复合物 II 到 IV 的 ETC 活性增加了 62%。调查显示，久坐的生活方式会导致肌肉减少症。不过，通过定期的耐力锻炼可以避免或逆转与年龄有关的呼吸能力下降[ 101 ]。
9. 结论
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线粒体呼吸产生的 ATP 是许多组织中不可或缺的能量来源。许多细胞和组织在基础水平上运作，只需要其总生物能量能力的一部分，从而允许储备呼吸能力应对能量需求的突然激增。如果能量需求超过储备呼吸能力所能提供的，细胞和受影响的组织就会面临细胞死亡和器官衰竭的风险。储备呼吸能力的下降会增加一系列通常与衰老相关的病理的发病率。正如以上所述，这在具有较高 mtDNA 突变率的小鼠模型 [ 15 , 16 , 93 ] 和遗传性线粒体疾病 [ 8 ] 中得到了证实。mtDNA 突变仅影响 ETC 和 ATP 合酶的成分。如本文所述，特别是复合物 IV 的控制和效率的破坏会对氧化磷酸化的短期和长期调节剂产生重大影响，进而对储备呼吸能力产生重大影响。
衰老会影响氧化磷酸化的大多数组成部分，氧化磷酸化是由与年龄相关的线粒体 DNA 下降和与年龄相关的核编码亚基表达下降所介导的。在这两个基因组中，已证实线粒体 DNA 最容易受到与年龄相关的突变和缺失积累的影响[ 57 ]。因此，包括大脑、心脏和骨骼肌在内的组织容易发生与年龄相关的退化，同时导致氧化磷酸化的活性和控制丧失。
神经组织是一种高度依赖氧化磷酸化的组织。事实证明，神经元在放电时会使用高达 80% 的最大呼吸能力 [ 67 ]。在心脏组织中，储备呼吸能力在心脏的急性和慢性应激期间起着关键作用。已证实多种心脏病会耗尽储备呼吸能力，导致细胞死亡 [ 4 , 81 – 84 ]。在骨骼肌中，储备呼吸能力的丧失与肌肉减少症直接相关 [ 93 ]。随着与年龄相关的氧化磷酸化活性和控制的丧失，最大呼吸能力将以与年龄相关的方式下降。这会降低受影响组织的储备呼吸能力，并使其对 ATP 需求的突然激增敏感。结果，组织中出现多种病症的风险将会增加。
本文描述的三种长寿的有丝分裂后细胞类型，即神经元、心脏细胞和骨骼肌细胞，细胞死亡和衰老可能是由于线粒体功能障碍或衰老导致储备呼吸能力耗尽而引起的。这可能导致器官衰竭并产生致命后果。与心脏和大脑不同，已证实骨骼肌中氧化磷酸化的年龄相关性下降是可逆的 [ 101 ]。对此的一个有吸引力的解释可能是，骨骼肌可以从含有完整线粒体的成体干细胞中再生，其再生程度比大脑和神经元更大。